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Natalizumab ( Tysabri ), un anticorpo monoclonale umanizzato, è stato approvato dalla Food and Drug Administration ( FDA ) nel 2004 sulla base dell’analisi ad interim di due studi di fase III, AFFIRM e SENTINEL.

L'introduzione di Natalizumab in commercio nel 2004 ha rappresentato una pietra miliare nella terapia della sclerosi multipla.
La profonda soppressione di attività clinica e dell’attività alla risonanza magnetica ha portato all'introduzione di un nuovo obiettivo nella terapia della sclerosi multipla, cioè, libertà da attività di malattia e quindi ha indotto un cambiamento di paradigma nella terapia della sclerosi multipla.

Tuttavia, solo 3 mesi dopo la sua prima approvazione, Tysabri è stato temporaneamente ritirato dal mercato dopo il verificarsi di tre casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva ( PML ), due in studi di fase III nella sclerosi multipla e uno in un paziente con malattia infiammatoria intestinale.

Nel 2006, Natalizumab è stato reintrodotto in commercio negli Stati Uniti e rilasciato nell'Unione Europea, assieme a un Global Risk Management Plan, da effettuarsi obbligatoriamente negli Stati Uniti ( TOUCH ) e volontariamente nelle restanti parti del mondo ( TYGRIS ). < br>
Attualmente, 13 terapie modificanti la malattia sono state approvate dall'Agenzia europea per i medicinali ( EMA ) e dalla FDA, tra cui tre preparazioni orali ( Fingolimod [ Gilenya ], Dimetilfumarato [ Tecfidera ] e Teriflunomide [ Aubagio ] ) così come Alemtuzumab [ Lemtrada ] somministrato per cinque giorni per via endovenosa nell'anno 1 e per tre giorni nell'anno 2.
Natalizumab: sicurezza

Gli eventi avversi più gravi riportati durante la terapia con Natalizumab sono rappresentati da leucoencefalopatia multifocale progressiva, infezioni, e ipersensibilità.

Il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva è il principale fattore limitante la terapia con Natalizumab.
La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una infezione opportunistica del sistema nervoso centrale, causata dal virus John Cunningham ( JCV ).
Sono stati identificati tre principali fattori di rischio per Natalizumab associati alla leucoencefalopatia multifocale progressiva: 1) stato sierologico positivo per gli anticorpi anti-JCV; 2) precedente uso di immunosoppressori; e 3) durata della terapia con Natalizumab.

A partire dal 3 dicembre 2014, l'incidenza globale di leucoencefalopatia multifocale progressiva nei pazienti trattati con Natalizumab è stata pari a 3.78 casi per 1.000 pazienti con il più alto rischio nei pazienti JCV-positivi che avevano ricevuto in precedenza una immunosoppressione e che avevano superato la durata del trattamento di 24 mesi ( 11.2/1.000 ).
L'incidenza complessiva di leucoencefalopatia multifocale progressiva in uno studio prospettico in aperto è stata di 3.73 casi per 1.000 pazienti ( TOP ), che è coerente con il rischio più recentemente riportato di leucoencefalopatia multifocale progressiva nel post-marketing.

La risonanza magnetica per immagini ( MRI ) è lo strumento più sensibile nella rilevazione delle lesioni della leucoencefalopatia multifocale progressiva, che possono essere presenti fino a mesi prima che si verifichino i sintomi clinici.

Anche se la leucoencefalopatia multifocale progressiva è di solito diagnosticata durante la terapia con Natalizumab, è stata anche riscontrata fino a 109 giorni dopo la sospensione del farmaco.

La leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a Natalizumab è di solito trattata mediante plasmaferesi ed è spesso complicata dalla presenza di sindrome infiammatoria da immunoricostituzione ( IRIS ).

Mentre la leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a Natalizumab è fatale in circa il 20% dei casi, la maggior parte dei pazienti sopravvive con morbilità e disabilità irreversibile.

La diagnosi precoce di leucoencefalopatia multifocale progressiva, o anche il rilevamento di leucoencefalopatia multifocale progressiva nei pazienti clinicamente asintomatici, porta a migliori risultati funzionali e a riduzione della mortalità.

In studi di fase III, le infezioni sono riportate nel 3.2% dei pazienti trattati con Natalizumab in monoterapia, rispetto al 2.6% dei pazienti del braccio placebo.

Negli studi di fase IV, le infezioni, comprese le infezioni del tratto urinario e la polmonite, sono state segnalate nel 1.9-4% dei pazienti.

Le infezioni opportunistiche diverse dalla leucoencefalopatia multifocale progressiva sono state riscontrate con una incidenza dello 0.2% nel TOP, che è in linea con il rischio segnalato inferiore all'1% negli studi di fase III.
Le più comuni infezioni opportunistiche, oltre alla leucoencefalopatia multifocale progressiva, sono risultate associate al virus dell'herpes ( herpes zoster e meningite erpetica ).

Gravi reazioni di ipersensibilità ( 0.5% ) e anafilassi o shock anafilattico ( 0.2% ) si sono verificate con una minore incidenza negli studi in aperto a lungo termine rispetto agli studi di fase III ( 1.3% e 0.8%, rispettivamente ).

Natalizumab: selezione dei pazienti

La valutazione della prima terapia immunosoppressiva e la durata del trattamento, così come il test degli anticorpi JCV, vengono eseguite al fine di stratificare il rischio di PML associato a Natalizumab.
Tuttavia, questa stratificazione del rischio non consente una previsione precisa del rischio individuale di leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Più di recente, è stato suggerito che i pazienti con bassi titoli anticorpali nei confronti di JCV presentano un rischio più basso di leucoencefalopatia multifocale progressiva associato a Natalizumab rispetto ai pazienti con titoli elevati.
Altri marker immunologici per la previsione del rischio individuale di PML, come marcatori di membrana cellulare dei leucociti o cellule T effettrici e di memoria attivate, specifiche per JCV, sono attualmente in discussione.
Nonostante l'attuazione di stratificazione del rischio, l'incidenza di leucoencefalopatia multifocale progressiva non è diminuita dal 2010. Le ragioni di questo fenomeno sono attualmente sconosciute.

In pazienti negativi per il virus JCV, il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva è considerato trascurabile ( 0.1/1.000 ), a prescindere dalla durata del trattamento, e il vantaggio del controllo della malattia è superiore al rischio.

La prevalenza riferita di sieropositività a JCV nella popolazione generale con sclerosi multipla è del 57.6%, e aumenta con l'età.
Il tasso di conversione per anno durante la terapia con Natalizumab è di circa il 3%, ma in un recente rapporto questo valore era più alto ( 14.5% ).

Non si sa in quale misura la durata del trattamento nei pazienti che si convertono da sieronegatività a sieropositività durante la terapia con Natalizumab aumenti il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
Al contrario, è generalmente consigliato di interrompere il trattamento con Natalizumab nei pazienti che mostrano tutti e tre i fattori di rischio di PML, vale a dire, sieropositività per JCV, precedente terapia immunosoppressiva, e durata del trattamento superiore a 2 anni, in cui il rischio di PML è 1:90. < br>
Pazienti positivi per JCV con un'elevata attività della malattia possono ricevere Natalizumab almeno per 24 mesi, dal momento che in questo periodo, il rischio di PML sembra essere basso ( 0.7/1000 in pazienti senza precedente immunosoppressione ).
Tuttavia, dopo 24 mesi di trattamento, il rischio di PML aumenta in modo significativo ( 5.2/1000 ) e in base a una analisi dei rischi e dei benefici, si potrà optare per la continuazione o l’interruzione del trattamento.
Nel caso in cui il trattamento venga continuato, è necessario eseguire un monitoraggio con risonanza magnetica ogni 3-6 mesi.

L'aspetto alla risonanza magnetica di PML associato a Natalizumab è eterogeneo e fluttuante e può coinvolgere anche la materia grigia a livello corticale.
La sequenza FLAIR ( Fluid Attenuated Inversion Recovery ) è più sensibile per la rilevazione di lesioni da PML.
Le immagini pesate in diffusione possono permettere il rilevamento della demielinizzazione attiva nelle lesioni da PML. ( Xagena2015 )

Kornek B, Patient Prefer Adherence 2015; 9: 675-684

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